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MicroARNs (miARNs): un mecanismo epigenómico para estudiar la enfermedad tromboembólica venosa
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MicroARNs (miARNs): un mecanismo epigenómico para estudiar la enfermedad tromboembólica venosa

Dr. José Manuel Soria

Unidad de Genómica de Enfermedades Complejas. Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) de Sant Pau. Barcelona.

Los microARN (miARN) pueden ser utilizados como biomarcadores que nos ayudan a profundizar en enfermedades, incluida la ETV. Este artículo destaca los aspectos fundamentales de estas moléculas, así como algunos de los principales estudios al respecto.

Las micro(miARN) son pequeños ARN (endógenos no codificantes que constan de aproximadamente 22 nucleótidos que regulan negativamente la expresión génica a nivel postranscripcional, a través del apareamiento de bases complementarias con el ARN mensajero (ARNm) diana1. Regulan la expresión génica (mecanismo epigenético) por inhibición de la traducción o degradación del ARNm1.

Estas moléculas se describen por primera vez en 19932 y, actualmente, se conocen más de 2.500 miARN diferentes en humanos. Tanto su expresión como la selección del gen diana son procesos muy regulados, específicos de tiempo y de tejido. Una característica clave del mecanismo de acción de los miARN es que uno solo puede regular la expresión de múltiples genes y, a la inversa, los genes individuales pueden ser regulados por diferentes miARN1. Además de su localización intracelular, un número sustancial de miARN puede detectarse extracelularmente en varios fluidos corporales, incluidos el plasma y el suero3, convirtiéndolos en potenciales biomarcadores, para profundizar en las bases fisiopatológicas de muchas enfermedades, entre ellas la enfermedad tromboembólica venosa (ETV).

En este sentido, el primer estudio de miARN en el ámbito de la ETV se publicó en 2011 y se centró en el diagnóstico de embolismo pulmonar (EP). En este estudio pionero, Xiao et al.4 identificaron que la expresión plasmática del hsa-miR-134 permitía identificar a pacientes con EP agudo (área bajo la curva ROC [receiver operating characteristic, es decir, característica operativa del receptor] de 0,83) mejorando la capacidad diagnóstica del dímero D. Desde entonces, otros estudios5-7 han reportado varios miARN como biomarcadores de diagnóstico de fase aguda de EP, todos ellos con un tamaño muestral pequeño y pendientes de validar.

Mucho más interesantes son los estudios de miARN como biomarcadores de riesgo de ETV. El primer estudio se publicó en 20198, reportando 12 miARN diferencialmente expresados en aquellos pacientes que posteriormente presentaron ETV recurrente. El estudio de mayor tamaño muestral hasta la fecha ha sido publicado en 20209. En este trabajo, se analizó la expresión de miARN en 935 individuos de familias españolas con trombofilia idiopática, incluyendo 85 casos de ETV. Tras una fase de descubrimiento y otra de validación, identificaron un perfil de cuatro miARN (hsa-miR-126-3p, hsa-miR-885-5p, hsa-miR-194-5p, y hsa-miR-192-5p) cuya expresión en plasma presentó una capacidad predictiva significativa, con un área bajo la curva de 0,779.

Estos estudios son muy prometedores y abren una importante línea de investigación, donde combinar estos perfiles de expresión de miARN con otros biomarcadores (variantes genéticas, factores ambientales, fenotipos de la hemostasia, etc.) podrían aportar modelos con una mejor capacidad predictiva.

En conclusión, los miARN son biomarcadores muy atractivos y prometedores que podrían tener una aplicación clínica importante en ETV (Figura 1). Cabe esperar que, en los próximos años, nuevos estudios de investigación de carácter básico o epidemiológico se traduzcan en el hallazgo de instrumentos, con suficiente robustez para ser trasladados a la clínica. Es previsible que la investigación en mecanismos epigenéticos, en general, y en los miARN, en particular, permita aumentar nuestro conocimiento sobre el impacto de los genes y su regulación en la predicción, la prevención y el tratamiento de la ETV.

Figura 1_Dr. Soria

Figura 1. Micromoléculas de ácido ribonucleico asociadas a enfermedad tromboembólica venosa. Adaptada de Jankowska et al., 202010.

 

Bibliografía

  1. Bartel DP. MicroRNAs: Target recognition and regulatory functions. Cell. 2009;136(2):215-33.
  2. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-54.
  3. Kosaka N, Iguchi H, Ochiya T. Circulating microRNA in body fluid: A new potential biomarker for cancer diagnosis and prognosis. Cancer Sci. 2010;101(10):2087-92.
  4. Xiao J, Jing Z-C, Ellinor PT, Liang D, Zhang H, Liu Y, et al. MicroRNA-134 as a potential plasma biomarker for the diagnosis of acute pulmonary embolism. J Transl Med. 2011;9(159):1-7.
  5. Zhou X, Wen W, Shan X, Qian J, Li H, Jiang T, et al. MiR-28-3p as a potential plasma marker in diagnosis of pulmonary embolism. Thromb Res. 2015;138(2016):91-5.
  6. Kessler T, Erdmann J, Vilne B, Bruse P, Kurowski V, Diemert P, et al. Serum microRNA‑1233 is a specific biomarker for diagnosing acute pulmonary embolism. J Transl Med. 2016;14(1):120.
  7. Liu T, Kang J, Liu F. Plasma Levels of microRNA-221 (miR-221) are Increased in Patients with Acute Pulmonary Embolism. Med Sci Monit. 2018;24(1):8621-6.
  8. Wang X, Sundquist K, Svensson PJ, Rastkhani H, Palmér K, Memon AA, et al. Association of recurrent venous thromboembolism and circulating microRNAs. Clin Epigenetics. 2019;11(1):28.
  9. Rodríguez-Rius A, López S, Martínez-Pérez A, Souto JC, Soria JM. Identification of a Plasma MicroRNA Profile Associated with Venous Thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(5):1392-9.
  10. Jankowska KI, Sauna ZE, Atreya CD. Role of microRNAs in Hemophilia and Thrombosis in Humans. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3598.

Dr. José Manuel Soria

Unidad de Genómica de Enfermedades Complejas. Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) de Sant Pau. Barcelona.

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Licenciado en Biología y doctorado cum laude en Genética Humana por la Universidad de Barcelona. Director de la Unidad Genómica de Enfermedades Complejas del Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Instituto de Investigaciones Biomédicas Sant Pau de Barcelona). Cofundador y director científico de Exheus. Coordinador del Máster de Medicina Genómica y de Precisión en Hematología: Trombosis (Centro de Estudios Universitarios [CEU]). Ha realizado estancias postdoctorales internacionales (Holanda y Reino Unido) y es autor de más de 180 artículos en revistas internacionales, así como investigador de 25 proyectos nacionales e internacionales.

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